寺尾：今回は、シクロケムの研究領域のなかでも、機能性食品や機能性化粧品といった機能性素材についてご紹介しましょう。2002年にシクロケムという会社を設立した際に「シクロデキストリン（CD）で何をするべきか」を考え、まず取り組むことに決めたのが食品でした。そして、2004年にコエンザイムQ10のブームがあり、その後リポ酸やカルニチン、トコトリエノールといった様々な成分をCD包接することで、本来の機能がより安心・安全に発揮されるようアップグレードしてきました。ここにいる研究員は社歴や関わる分野も違いますが、それぞれに機能性材料に関わってきた人たちです。ですので、まずは簡単な自己紹介をお願いします。

岡本：では、一番若い私から（笑）。私は2012年3月に大学を卒業してこちらに入社して、まだ2年目です。現在は、抗酸化作用の高いトコトリエノールというビタミンEの一種を研究対象としています。トコトリエノールはオイルなので本来水に溶けないのですが、γ-CD包接体にし、界面活性剤と組み合わせることで可溶化させる研究等をしています。

古根：私が主に関わっているのはα-CDの食物繊維としての役割についてです。α-CDは数ある食物繊維の中でも特殊で、経口摂取することで効果があるという現象については分かっているものの、それがどのようなメカニズムで効果があるのかは分かっていない面もあります。そこで、食物繊維としての機能を中心に研究を進めています。

生田：私は入社して4年目で、αリポ酸を中心に研究しています。R体のαリポ酸のCD包接体の開発当初から関わっていて、もっとも安定な配合比率を求める実験などをしています。現在は製品化されているR-αリポ酸-CD包接体の良さをさらに追及しながら、吸収性が向上するメカニズムの解明や共同研究機関との動物実験等の進捗管理も担当しています。

上梶：私はここに居る研究員のなかでは一番社歴が長く、コエンザイムQ10包接体に関する研究を行ってきました。かつてのコエンザイムQ10ブームの頃から当社に在籍していましたが、あの頃は本当に大変な騒ぎでした（笑）。入社当時は品質管理を中心に行っていましたが、応用研究にも興味があり、最近ではコエンザイムQ10のような水に馴染まない脂溶性成分をγ-CDで可溶化させる実験を行っています。また、仕事と並行して、愛媛大学大学院の博士課程にも在籍しています。ここにいる4人のうち、私のほかに2人が社会人博士課程に在籍しています。

生田：私は金沢大学大学院自然科学研究科の博士課程です。

古根：私も神戸大学大学院医学研究科の社会人博士課程に行っています。

寺尾：私も工学博士ですけれど、生田さんは工学博士、上梶さんは農学博士、古根さんは医学博士と、それぞれ頑張っています。ここにいる研究員のほかにも薬学博士や工学博士がいますし、人数の割に博士率が高いことも当社の特徴のひとつかもしれませんね。

上梶：やはり当社のサイエンスを語る上では、まずコエンザイムQ10からということになりますね。当初、コエンザイムQ10は医薬品区分でした。しかし、コエンザイムQ10は合成医薬品とは異なり、もともと体内にある成分ということから、2004年に食品区分になりました。それまでにも化粧品関連ではコエンザイムQ10のγ-CD包接体が開発されていましたが、食品分野で展開することへの期待感が高く、設立間もない当社としても、コエンザイムQ10の熱や光に不安定で体内吸収性が低い弱点を、包接体にすることで解決すべく、積極的に開発に取り組んでいたのです。その後のカルニチンやリポ酸でも同じで、当初は医薬品でしたが、もともと体内にあるものということから食品区分に戻った成分です。

寺尾：上梶さんはコエンザイムQ10ブームの前から研究に携わっていますが、この成分の面白さはどこにありますか。

上梶：酸化型と還元型という2つの形態をとるところが研究対象として面白いところです。一般に普及しているコエンザイムQ10は酸化型ですが、体内に入ると還元型に変わり抗酸化作用を発揮します。酸化型のコエンザイムQ10にビタミンCを配合して還元型への変換を検討した際、コエンザイムQ10原末に比べて、コエンザイムQ10のγ-CD包接体の方がビタミンCによる還元作用が起きやすく、生成率が高いことが分かりました。当社が設計しているコエンザイムQ10のサプリメントにビタミンCが配合されているのも、当時の検討がきっかけになっています。
また、コエンザイムQ10はもともと水に溶けず、吸収性が低い性質があります。2004年に食品区分になり、翌年には大ブームになってたくさんのコエンザイムQ10製品が売り出されましたが、当時のサプリメントでは肝心のコエンザイムQ10はほとんど吸収されませんでした。そんななか、私たちはγ-CD包接することで吸収性が向上することを熊本大学薬学部との共同研究で発見しました。そのとき、ビーグル犬を使った実験で吸収性（AUC）が18倍上昇したデータを発表したのですが、コエンザイムQ10を知っている研究者は、誰もが「犬だから」と言って認めてくれませんでした。そこで、ヒトボランティア22名の協力を得て臨床試験を実施したところ、やはりγ-CD包接体にすることで吸収性が飛躍的に高まることが分かりました。

寺尾：γ-CD包接によって確かに分散性が高まったものの、溶けているわけではないのにどうして体内に入りやすくなるのかということ自体はしばらく分かりませんでしたね。それが、後のトコトリエノールのプロジェクトがきっかけとなり、胆汁酸（タウロコール酸）がカギを握っていたということが分かりました。

上梶：では、その仕組みについて説明しましょう。コエンザイムQ10は水のなかでは安定にγ-CDに包接されていますが、腸の中では、γ-CDとの結合定数がより強い胆汁酸と置き換わると考えられます。また、胆汁酸の界面活性作用によりコエンザイムQ10が再び凝集するのを防ぎ、分子ミセルを形成するため腸管で吸収できるのだと推測しています。実際それを、コエンザイムQ10のγ-CD包接体に、（胆汁酸の主成分である）タウロコール酸ナトリウムを加えてミセル化することで、コエンザイムQ10の水への溶解性が劇的に向上することを確認しています。さらにその仕組みを応用して、疎水性部分がγ-CDにピッタリはまるような界面活性剤を探していくと、タウロコール酸ナトリウムだけでなく、化粧品などで使われているグリチルリチン酸ジカリウムでも同様の効果があることが分かり、こちらは皮膚細胞での吸収（浸透性）を高めることに応用しています。

寺尾：この発見があったおかげで、当社ではこの革命的なCDを用いた技術が「真のナノテクノロジー」だと言えるようになりました。現在、100ナノメートルオーダーでも「ナノテク」と言われていますが、γ-CDの分子の空洞サイズは1ナノメートルですから、γ-CDを用いたナノテクは真のナノテク素材として世の中からも大いに注目されています。その結果、国際学会でも発表の機会を得るようになりましたし、英米最大の学術書籍とジャーナルの出版社が出すことになった『Bio-Nanotechnology』という本の中の1章を私たちに書いてほしいという依頼が来るまでになりました。そこに至るきっかけとなったのがコエンザイムQ10ですし、それらをずっと見てくれたのが上梶さんでした。

上梶：タウロコール酸ナトリウムによってコエンザイムQ10-γ-CD包接体の可溶化ができるようになるまでは、なかなか大変な道のりでした。

生田：リポ酸はコエンザイムQ10と同じように食品区分になったことをきっかけにスタートしたのですが、その後の展開はまた変わってきます。こちらは包接化するたけでなく、いかにしてリポ酸のなかでも元々体内に存在するR体のみを配合するかが課題になりました。リポ酸は、サリドマイドやタリビット（クラビット）のように鏡像異性体がある物質で、R体とS体が存在するのですが、必ずしもどちらもが体にいいわけではないということが分かっています。

寺尾：となると、会社としては当然、リポ酸の中でもR体を世の中に出したい。そこで、サイエンティスト集団である当社だからこそやるべきだと考え、積極的に取り組むことにしました。

生田：私たち研究者から見たリポ酸の面白さのひとつは、やはりキラリティがあり、光学活性があるということですね。合成して作るとRとSが混ざったラセミ体ができますが、体内にもともとあるのはR体ですからR体のみを摂取したほうがいいはずです。ただし、R体は熱や酸に対して非常に不安定で、例えば胃酸に触れると、すぐにポリマー化してしまいます。合成して作ると、どうしてもラセミ体ができてしまうし、そこからR体だけを取り出すととても不安定です。そこで、リポ酸のR体を安定化させるという目的でCD包接しようということになりました。試作段階では1年ほどで安定な配合比率が見つかったのですが、そこまではやはり大変でした。リポ酸の分子はコエンザイムQ10に比べてそれほど大きくないので、かなり繊細な調整が必要でしたから。

寺尾：リポ酸の開発ではいくつもの大学と共同研究をしましたが、そういった面も生田さんには苦労があったと思います。

生田：確かに、大学の進捗管理は大変です。リポ酸に関しては、ドイツのキール大学をはじめ、京都薬科大学、神戸女子大学、東京理科大学、神戸大学、愛知学院大学、金沢大学と共同研究をしています。社内では動物実験ができないので、動物を使った実験や細胞試験など設備が必要なものを大学にお願いしています。例えば、キール大学では、高脂肪食を食べている太り気味の高齢マウスに、リポ酸を摂取させて、R体を与えた場合とS体を与えた場合とで体内でエネルギーに変える能力がどのように違うのかを研究してもらっています。マウスは夜行性なので、昼間は寝ていて夜間に活動していますが、寝ている間の糖代謝がR-リポ酸によって促進されているという効果が見えてきています。キール大学の教授はシグナル伝達系をはじめとした遺伝子発現の専門家でもあるので、リポ酸が体内のネットワークのどの部分に効いていて、どの転写因子を動かしているのか、そういったものまで研究されています。東京理科大学では薬物動態の専門家の先生にラットを使ってR体とR体包接体の吸収性の違いを研究してもらっています。そういった研究をしてくれる大学に対して、当社としては、リポ酸の基本的な情報やCD包接したものの物性などを提供しています。
また、東京理科大学との研究では、リポ酸はかなり早い段階で血中に入っているということが分かりました。その研究成果を受け、リポ酸はコエンザイムQ10やトコトリエノールのような脂溶性物質とは異なり、腸ではなく胃で吸収されているのではないかという仮説を立てて検証を始めました。リポ酸CD包接体は胃の中で胃酸に対して安定に保っているのにもかかわらず、どうやって胃から体内に入っていくのだろうということを考えたところ、粘膜から吸収されるメカニズムが見えてきました。
京都薬科大学との研究では、R体のCD包接体には抗糖尿病の効果があるとのデータが出ています。血中のHbA1c（糖化ヘモグロビン）値がR体のCD包接体投与によって下がるということ、さらにリポ酸にはエネルギーを消費するとAMPが増えてきてATPを作ろうとするキナーゼ（AMPK）が活性化される効果もあると言われています。

寺尾：京都薬科大学といえば、岡本さんは現在共同研究をしている研究室の出身ですね。学生時代はどのような研究をしていたのですか。

岡本：大学ではCDとは関係のない研究をしていました。ショ糖を分解する酵素であるαグルコシダーゼや、膵臓から出るリパーゼという酵素の阻害効果などをvitroやvivoで調べていたので、解剖と投与の毎日でした。現在は、小腸モデルとして使われるCaco-2細胞という細胞を用いて、CD包接体とそうでないものとでの小腸での吸収性の違いを調べていく予定です。ターゲットとしているのはスーパービタミンEとも呼ばれる脂溶性物質のトコトリエノールで、非常に高い抗酸化力があり、肌の美しさや脳の老化抑制にも効果があるといわれている注目の物質です。ただし、体内で吸収しにくいものでもあるので、CD包接することでどれくらい吸収性が上がるか、Caco-2細胞を使って検証していきます。また、コエンザイムQ10やリポ酸などでも、同様の吸収効果を見ていきたいと思います。

上梶：生体の腸管の吸収モデルであるCaco-2細胞と同様に、肌の表皮細胞モデルを使って浸透性の検討もしています。肌には胆汁酸はないので、同様の効果を示すものとしてグリチルリチン酸ジカリウムをうまく利用して、コエンザイムQ10やリポ酸、トコトリエノールの肌での浸透性を見ています。結果、大手化粧品メーカーが出している同様の商品よりも数倍高い浸透性があることが明らかになりました。

古根：食品分野のなかでも、α-CDはこれまで紹介したものと少し違います。コエンザイムQ10やリポ酸、トコトリエノールといった成分については、γ-CDが包接することで体内の吸収性を高めるというものでしたが、α-CDは、これらとは逆の作用をします。つまり、α-CDは、脂肪の吸収を阻害する働きや、デンプン由来の糖質、砂糖由来の糖質の吸収を抑えるという働きを持っているのです。CDの作用は、包接して徐放するというシンプルな働きに起因し、α-CDももちろん同じように働いています。中性脂肪のトリグリセリドは小腸でリパーゼという酵素によって脂肪酸になって吸収されるのですが、α-CDは脂肪酸を包接し、吸収されないようにして、そのまま排泄してくれるのです。
もう一つ、α-CDにはコレステロールの吸収を抑えてくれるという働きがあります。コレステロールはステロイド骨格に炭化水素鎖と水酸基が結合した構造で、空洞の直径が比較的小さなα-CDとの相性はよくありません。それでいてどうやってコレステロールの吸収まで抑えられるのか、その仕組みは最近になって少しずつ分かってきています。食べたものは小腸で胆汁が脂質を溶解して吸収が促されます。このとき、胆汁に含まれるレシチンという物質が胆汁酸と混合ミセルを形成することによって、脂質の溶解性と同時に吸収を高める働きをしています。このレシチンはα-CDとの相性が良く、α-CDがレシチンを包接するとコレステロールが溶けにくくなり、間接的にコレステロールの吸収を抑えている可能性について、小腸吸収モデルを使った試験で明らかにしました。この発見については昨年学会で発表し、現在、論文にまとめているところです。

寺尾：α-CDでは、他の食物繊維とはまったく異なる働きをすることにも着目していますよね。その一つが、アメリカの小さな会社が動物実験により見つけ出した「1gのα-CDで9gの脂肪を取れる」という不思議な現象です。この現象は、親水性のα-CD包接体自体が巨大な界面活性剤の輪のような形状を作り出し、その輪の内側に脂質部分が出てくることで起こります。脂質が多ければどんどん輪が大きくなり、その中に油を閉じ込めることができる。

古根：そうです。それが「1gのα-CDで9gの脂肪を取れる」機序であることを見出し、私たちが発表しましたところ、ワッカー社では卵を使わないマヨネーズという技術へと発展させました。
さらにα-CDで着目すべきは、肥満につながるような飽和脂肪酸（トランス脂肪酸を含む）を抑制し、逆にそれらの排泄を促してくれる不飽和脂肪酸（ω-3脂肪酸）の吸収は上げてくれるところです。この現象は動物試験等で分かっているのですが、その現象に繋がるメカニズムなどは今まさに検証中です。そもそも食物繊維とは「自分が持っている酵素では分解されずに排泄されるもの」と定義されていて、α-CDも大腸まで吸収されず、大腸で腸内細菌によって発酵分解されます。α-CDの働きとして、脂肪酸-CDが吸収されづらいのは、脂肪酸は包接により不溶性包接体を形成するからだと考えられており、実験によると飽和脂肪酸のほうが不飽和脂肪酸よりも硬い（外れづらい）包接体であるというデータが得られました。これが、飽和脂肪酸が吸収されづらい理由のひとつと考えています。また、包接化した飽和脂肪酸のほうが脂肪酸を分解するリパーゼという酵素のアタックを受けにくくなることも分かっていて、これも飽和脂肪酸の吸収抑制に関連していると考えています。

寺尾：ここまで皆さんの研究についていろいろ聞いてきましたが、では、今後はどのようなビジョンを描いていますか。

上梶：今はCaco-2細胞を使った吸収性の研究に関わっていますが、実験系としてはまだ不確立な部分があります。なので、今後はそちらにも注力して、まずはコエンザイムQ10を使って実験系を確立させたいと思います。そして、徐々に他の化合物にも応用していく予定です。

寺尾：動物試験やヒトの試験となるとかなり大がかりになりますが、細胞レベルで様々な実験ができるということは今後ますます重要になるでしょう。これまでに挙げた物質だけでなく、クルクミンやセサミン、レスベラトロールなど世の中で知られているたくさんの物質についても、CD包接によってどれほど吸収性を高めることができて、どこまでアプライすることができるか、Caco-2細胞がカギを握っているでしょうね。

岡本：そのCaco-2細胞に関して、実際に手を動かすのが私ですから、上梶さんがこれまでにやってこられた皮膚細胞実験なども参考にしながら、さらに腸での吸収についての研究を発展させていければと思います。大学時代は動物も扱っていたので、大学との共同研究でそういったことにも関わっていきたいです。

生田：私はリポ酸のR体の良さを広めていくのもそうですが、さらに大きな視点からCDのユーザーを増やしていきたいと考えています。CDは単純に加えて混ぜればいいのではなく、組み合わせる素材によって、α、β、γのどのCDがもっとも相性がいいかとか、あるいは配合手順など使い方が異なります。よって、その使い方が良くなかったためにCDの評価が下がってしまうこともあります。また、CD包接で吸収性が上がるのと、油脂コーティングして吸収性を高めるものとはメカニズムもまったく違うことなどもしっかり伝えたうえで、可溶化や吸収性向上などといった目的に使えるツールだということをアピールしていきます。やはり、CDの十分な効果を得るためには、正しい使い方をしてもらうことが必要ですから。

古根：私は、自分が関わっているα-CD使用のピュアファイバーという当社製品もさらにたくさんの消費者に認知され、売れるようにしていきたいです。また、特保のコーラがすごく売れたことを見ても分かるように、食物繊維に対する潜在的なニーズはとても高いはずですから、α-CDについても知名度を上げていくことがカギになると思います。あらゆる食物繊維のなかでも、α-CDは1分子のまったくピュアな食物繊維です。ほかにはこんな食物繊維はありませんから、α-CDだからこそできることもたくさんあるでしょうし、そういったことを世の中に広げていきたいと思っています。

寺尾：みなさん、シクロケムのCD技術を通して、サイエンスの視点から様々な分野で社会貢献できるよう、これからもどうぞよろしくお願いします。