RASがんの抗がん剤をつくるにはRASそのものを抑える方法とPAKを遮断する方法がある

寺尾：1988年にメルボルンのルードビッヒがん研究所に移り、 発がん遺伝子RASの研究を始めるきっかけはどんなことだったのですか。

丸田：その頃までには、RASの変異が、がん全体の30％以上に関与していることがわかってきていました。そして、メルボルンに移る直前、カリフォルニアのバイオテクノロジー関係の会社であるシータス社に勤めていた、RAS研究の草分けのひとりであるフランク・マコーミックが、興味深い研究成果を発表しました。GAPというタンパク質が正常なRASに結合すると、GTPが分解してＧＤＰになり不活性化する。それに対して、変異した (発癌性の) RASではGTPが分解せず、恒常的に活性化したままの状態が残るのです。
つまり、変異したRASが、正常な細胞をがん化させる理由の1つが解明されたわけです。 私はかつて、アメーバを使ってATPase（ミオシン）の研究をした経験があり、このGTPaseであるRASに大いに関心をもちました。ATPもGTPも似たようなものですから。遺伝子レベルでさらに突っ込んだことができるのではと期待したことが、RASを新しい研究テーマに選んだ大きなきっかけになりました。
さらに、ちょうどこの頃、2種類の魅力的なテクノロジーが見つかっていて、そのことも背中を押される要因となりました。ひとつは、PCR（polymerase chain reaction）といって、DNAを大量に増幅させることのできるテクノロジーです。これを使えば、RASの変異体をいろいろ自由自在につくることも可能ですから、RASの構造と機能を調べるのが容易になります。もうひとつは、メルボルン大学の研究者により開発されたGST 融合法で、大腸菌を使って、さまざまなタンパク質を大量生産でき、しかもone step で純粋に精製することが可能というテクノロジーです。RASも、GAPなどのRASに関わる各種のタンパク質も、大量に生合成することができるというわけです。まさに ”渡りに船” というか、メルボルン行きにエールを送ってくれているように思いました（笑）。

寺尾：実際にメルボルンでRASの研究を始めたとはいえ、本格的に治療薬の開発に取り組むようになったのは、PAKと呼ばれる特殊なキナーゼ（酵素） の登場であったと話されていましたね。

丸田：メルボルンに移って6年後の1994年のことです。シンガポール国立大学の生化学者/分子生物学者であるエドワード・マンサーが、哺乳類の脳から、あるキナーゼ遺伝子をクローンして、そのアミノ酸の配列を調べたのです。そして、そのキナーゼを、「PAK」と名付けました。さらに、RASに類似したＧタンパクであるRACによってPAKが活性化されることもわかりました。
これらの研究成果は『ネイチャー』で発表されました。私のNIH時代のボスがこれを読んで、スタッフの研究員に、PAKと土壌アメーバのミオシンキナーゼのアミノ酸配列を比べさせたところ、非常によく似ていることがわかったのです。また、このミオシンキナーゼもＲＡＣで活性化されることが確認されました。つまり、我々は17年も前にすでに、PAKファミリーの最初のメンバーをアメーバでみつけていたということです。
かつてのボスから、この素晴らしい情報を得て、俄然やる気になって、RASとPAKがどのような関係にあるのかを本格的に研究することにしたのです。

寺尾：その結果、RASがPAKを活性化させるのは、両者の間にさまざまなタンパクが存在し、これらのタンパクがシグナルの“ドミノ”のように活性化していくことで、最後にPAKが活性化させられることがわかったわけです（図-1参照）。そして、RASが腫瘍を誘導するには、このPAKが必要であることも明らかにされたというわけですね。

図-1

丸田：RASの変異は、がん全体の30％に関与しており、治りにくいとされる膵臓がんや大腸がんにも、RASの変異が深く関係していることがわかっています。こうしたがんの治療には、RASそのものを抑える方法と、PAKを遮断する方法とが考えられます。前者の方法は、米国のメルクなど大手製薬会社が手掛けているので、我々はPAKを遮断する物質を、化学合成でも天然物でもいいという見地から、スクリーニングを始めました。その成果のひとつが、PAKの上流及び下流を遮断するFK228（天然の環状ペプチドで、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤）で、現在、各種のがんの治験中です。

寺尾：FK228はもともと藤沢薬品（現アステラス製薬）が、抗RASがん剤として開発したものですが、それがどのようにRASがんの増殖を抑えるのかがわかっていなかったわけです。それを、丸田先生たちのグループが、がん化した細胞内のPAKの作用に対して、タンパクのゲルリソンによって上流を、またもうひとつのタンパクのp21によって下流を抑えることを明らかしたというわけですね（図-2参照）。

図-2

丸田：ごく最近の情報によると、ヒトのがんの70％がPAKに依存しており、残りの30％が他のキナーゼに依存していることがわかりつつあります。PAKを遮断しても、正常な細胞には影響しないので、副作用なしに、がんの増殖を抑えるのにたいへん有効な方法といえます。

寺尾：丸田先生は、毎年1～2ヶ月ほど日本に滞在されるということですが、今回はその間に、神戸と東京で催されたNF（神経線維腫症）の講演会で講演を行なっていらして、私ども（株）シクロケムもサポートさせていただきました。NFも、PAKの遮断が有効に働く疾患ということでした。

丸田：NFについて少し説明します。NFにはNF1（レックリングハウゼン氏病、通称「レック」）とNF2という2つのタイプがあり、NF1はNF1という抗がん遺伝子の機能不全または欠損によって発症します。一方、NF2はNF2という抗がん遺伝子の変異または欠損によって発症します。NF2腫瘍のほうが増殖が速く、重篤な場合が多くみられます。患者さんは日本では約3万人を数え（世界的には200万人以上）、そのうち約50％が遺伝によるもので、遺伝性の希少難病とされます。両タイプとも、PAKの異常活性化によって、良性もしくは悪性（約10％）の腫瘍を発生することがわかっています。つまり、NF1、NF2ともに、RASがんと同じPAK依存性腫瘍ファミリーといえます。ですから、PAKを遮断することは、NF1とNF2腫瘍の成長を抑えるのにも有効といえます。

寺尾：2005年に動物実験で、FK228がNF1に有効であることが明らかにされたわけですが、FK228は現在主に米国で、希少腫瘍「CTCL」(皮膚性Ｔ細胞リンパ腫)の患者を対象とする抗がん剤として治験中（フェーズ2）ですね。　従って、NFの治療薬というのは、まだ開発/市販されていないのが実情ということになります。

丸田：希少難病となると、製薬会社はなかなか前向きに取り組もうとはしません。これまで、NFの治療法としては、手術と放射線治療が中心でした。しかし、NFは転移性が高いので、これらによる局所的な治療では不十分なのです。しかも、NFの腫瘍が成長する場所が、脳のなかや脊髄上であることから、手術や放射線治療により、健康な神経に損傷を与えるケースが多々あります。やはり、何といっても化学療法による根治が求められているのです。

寺尾：さらに、この病気に対する世間のいわれなき偏見や差別が、患者さんを二重に苦しめているということで、そうした偏見や差別をなくす啓発活動や、治療に益する薬剤の開発研究機関への資金提供などを目的とするのが、NPO「NF CURE japan（代表：西尾伸太郎）」です。 丸田先生は、そのマネージャーを務めているということですね。

丸田：日本をはじめとしてアジアやアフリカでは、誤解に基づく偏見や差別がまだまだ見受けられます。病気を明らかにしたことで、就職や結婚などに支障をきたすことになった話も決して珍しくありません。その点、欧米ではそうした偏見や差別はほとんどみられません。インターネット上でも実名を明示して、お互いに助け合ったり、励まし合ったりという関係を積極的につくっています。
なお、アメリカで最初の「NF2基金」はテキサス州ダラスの皮膚科の医者ボッブ・テリル夫妻によってつくられています。夫妻の3番目のお嬢さんデニスは、高校時代は水泳のスター選手をしていたほど元気だったのですが、NF2を発症して目と耳に障害がでて、20歳を過ぎる頃に、全身マヒで寝たきり状態になり、片眼の黒目を左右に動かすことで、手話のできる看護師の母親とコミュニケーションを取る状態がもう10年近く続いています。とはいっても、彼女はマヒしている以外は健康なのです。治療薬の一日も早い開発を待たれるのがよくわかります。私たちの研究グループも、この「NF2基金」(デニス・テリル基金)から研究費の提供を受ける恩恵に浴しました。ちなみに、奇跡的に致死的な癌に打ち勝って、ツア・ド・フランスで7連勝を遂げた有名な米国のサイクリストで、制癌基金募集のために活躍しているランス・アームストロングは、同じダラス出身なのです。

寺尾：治験中のPAK遮断剤FK228にしても、市販されるまでには、まだ数年を要します。現在、NFに苦しんでいる人たちは一日千秋の思いで待つことしかできず、お手上げの状態なわけです。そこで、丸田先生らは、健康補助食品（サプリメント）を含めて、天然物のなかから、すぐれたPAK遮断効果を示すものを探し出そうとされました。幸いなことに、行き当たったのが、ニュージーランドのマヌカへルス社製プロポリスです。次回は、この辺りのことを話し合っていきたいと思います。